Estudo identifica moléculas promissoras para o tratamento de leucemias

Elena Mandarim

Floriano Paes Silva: resultados preliminares do trabalho foram publicados na revista European Journal of Medicinal Chemistry (Fotos: Divulgação)

Popularmente conhecida como “câncer no sangue”, a leucemia é uma doença maligna, geralmente, de origem desconhecida, que acomete os leucócitos, também chamados de glóbulos brancos. Estes são produzidos na medula óssea e são responsáveis por grande parte da defesa do nosso corpo, o que explica um dos sintomas ser a queda na imunidade do paciente. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (Inca), só em 2014, estimou-se a ocorrência de mais de 10 mil novos casos de leucemia no Brasil. O dado alarmante é que, desse total, cerca de seis mil pessoas morrem da doença. Para contribuir com a redução dessa mortalidade, pesquisadores do Instituto Oswaldo Cruz, da Fundação Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), e da Universidade Federal Fluminense (UFF) estão buscando moléculas promissoras para o tratamento da leucemia. Até o momento já identificaram três opções que são capazes de atuar seletivamente sobre as células cancerígenas, com pouco impacto sobre os leucócitos saudáveis. Os resultados preliminares foram publicados na revista científica European Journal of Medicinal Chemistry.

De acordo com um dos coordenadores da pesquisa, Floriano Paes Silva Junior, chefe do Laboratório de Bioquímica de Proteínas e Peptídeos, do IOC, e Cientista do Nosso Estado, da FAPERJ, as moléculas com potencial de ação seletivo para células malignas são chamadas tecnicamente de hits, que em português significa acerto. “Ou seja, elas atuam no alvo certo, preservando as células sadias e, com isso, os efeitos adversos são minimizados”, diz o pesquisador, formado em Farmácia pela UFF, com pós-doutorado na área de bioquímica e biologia molecular. Ele afirma que encontrá-las é o primeiro passo para o desenvolvimento de novos fármacos que sejam mais potentes e que, ao mesmo tempo, apresentem menor toxicidade.

Em busca de novas opções medicamentosas, a proposta do estudo foi combinar dois tipos de arcabouço molecular com ação já conhecida na farmacologia. Um deles é o núcleo naftoquinona, altamente potente contra leucemia, mas que geralmente é muito tóxico ao organismo. O outro é o núcleo triazol, chamado de núcleo privilegiado, capaz de fornecer diferentes tipos de interação com outras moléculas, como modular a atividade de uma substância ou alterar o seu padrão de seletividade, por exemplo. “A partir desse conhecimento, a ideia foi combinar as duas estruturas para tentar obter uma composição que mantivesse a atividade anticancerígena, mas que fosse menos prejudicial aos tecidos saudáveis”, diz Floriano. Ele conta que, ao todo, cerca de 30 novos princípios ativos foram sintetizados pelo seu grupo de pesquisa, em parceria com a equipe da UFF, comandada pelos professores Fernando de Carvalho da Silva e Vitor Francisco Ferreira.

A etapa seguinte foi testar esses novos compostos em glóbulos brancos saudáveis e em quatro tipos diferentes de leucemia, consideradas mais letais. A razão para isso, conforme explica Floriano, é que a variedade de formas da doença faz com que cada uma apresente características clínicas específicas e, consequentemente, a resposta aos fármacos seja bastante diversa. O pesquisador conta que dos 30 princípios ativos sintetizados, três foram considerados promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos. “Os experimentos mostraram que concentrações mínimas desses compostos foram capazes de matar metade das células malignas, preservando a integridade de leucócitos sadios. Estes só foram destruídos quando administramos doses com concentração 20 vezes maior que a inicial”, relata.

Em azul, o núcleo de todas as células (vivas ou mortas). Em verde, apenas células em estágio inicial de morte celular programada. Em vermelho/laranja, células mortas.

Outro resultado positivo, destacado pelo pesquisador, foi que os diversos compostos sintetizados apresentaram ações diversas sobre algumas linhagens de leucemia, o que comprova que células cancerígenas com perfis genéticos distintos têm respostas diferentes aos fármacos. “Uma das substâncias, por exemplo, se mostrou 19 vezes mais potente sobre células de leucemia linfoide do que sobre aquelas de leucemia mieloide”, conta Floriano. Ele afirma que essa seletividade é muito boa para o desenvolvimento de tratamentos, já que quanto maior a especificidade de uma terapia, melhor ela será.

O próximo passo do estudo, segundo Floriano, é identificar os mecanismos de ação dessas substâncias promissoras, ou seja, entender como ocorre a indução da morte de células malignas, bem como expandir a avaliação da citotoxicidade desses compostos e, ainda, analisar quais são os fatores que protegem os leucócitos saudáveis. Para que as moléculas hits cheguem de fato a compor um novo fármaco, são necessários pelo menos mais dez anos de estudos, que englobam pesquisas de base e, posteriormente, ensaios clínicos com modelos experimentais. “Nossa expectativa é que, num futuro próximo, essas moléculas possam se tornar uma alternativa viável para o tratamento de casos resistentes ou de reincidência da leucemia linfoide aguda, ajudando a reduzir as taxas de mortalidade da doença”, aposta o pesquisador. Ele lembra que a chamada leucemia linfoide aguda é o câncer infantil mais comum e, apesar dos avanços no tratamento, ainda é uma causa de morte importante na população com até 18 anos.

Em geral, as leucemias consistem em uma doença maligna caracterizada pela produção descontrolada de leucócitos, fazendo com que eles sejam imaturos e não funcionais. Isso provoca ainda a redução na síntese de outras células sanguíneas, como os glóbulos vermelhos, cuja função é transportar oxigênio para órgãos e tecidos, e as plaquetas, que são células responsáveis pela coagulação. O quadro clínico, então, é uma intensa anemia, com eventos hemorrágicos, bem como o acometimento frequente por infecções.