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Publicado em: 07/03/2013

Biomarcadores: avanço no diagnóstico e prognóstico de doenças hematológicas

Vilma Homero

 

Divulgação / Inca

Teresa analisa amostra: presença dos marcadores p15 e p16   podem indicar se caso de SMD é brando ou se tem mau prognóstico

Conhecida pela sigla SMD, a síndrome mielodisplásica primária compreende um grupo de doenças hematológicas que, em geral, acomete pacientes acima dos 50 anos e, em suas formas mais agressivas, pode evoluir rapidamente para uma leucemia mielóide aguda (LMA). Ao caracterizar novos biomarcadores associados à evolução da doença para a leucemia, a equipe coordenada pela pesquisadora Teresa de Souza Fernandez Seixas, do Centro de Transplante de Medula �“ssea (Cemo), do Instituto Nacional do Câncer (Inca,) contribuiu com mais um passo para o conhecimento que se tem sobre a SMD. Com isso, não apenas se passa a contar com mais uma forma de diagnóstico eficaz, como se torna possível definir o prognóstico para a doença e traçar o tratamento mais adequado.  

Para entender as alterações que levam ao desenvolvimento da SMD e sua possível evolução para uma leucemia mieloide aguda, os pesquisadores analisaram as células da medula óssea em pacientes pediátricos e adultos. “Nesse sentido, nosso estudo foi pioneiro. Verificamos, numa análise estatística, o impacto que as possíveis alterações citomoleculares encontradas teriam tanto para o diagnóstico quanto para o prognóstico desses pacientes”, conta Teresa, que é Jovem Cientista do Nosso Estado, da FAPERJ. Segundo a pesquisadora, nos pacientes pediátricos, a doença é mais rara, mas, quando ocorre, é também em sua forma mais agressiva. Nos pacientes adultos, em geral pessoas acima dos 50 anos, o curso da doença pode ser mais brando.  

“A SMD se caracteriza por um processo ineficaz de formação de células sanguíneas – hematopoese – ainda no interior da medula óssea", explica Teresa.  Com alterações morfológicas e funcionais, essas células acabam passando por um processo de morte celular. Com isso, aparecem as anemias, neutropenias, ou seja, a redução de neutrófilos – glóbulos brancos responsáveis pela resposta a infecções –, e de plaquetas, com suas consequentes  infecções e sangramentos.  Nos estágios mais avançados da doença, essas células, que já acumularam um número expressivo de alterações, conseguem escapar do programa de morte celular, fazendo com que o quadro evolua para uma leucemia mieloide aguda. A doença, em geral, é de difícil diagnóstico, daí a importância de se buscar formas de conseguir detectá-la, principalmente em seus estágios iniciais.

“Ao buscar identificar marcadores que nos ajudassem a caracterizar a SMD, focamos no p15 e p16, devido ao importante papel desses genes no controle do ciclo celular. E constatamos que alterações no controle de sua expressão – quando, por algum motivo, eles não são expressos, perdem sua função de supressores de tumor – nas células da medula óssea, além de indicarem a doença, também estão associadas a seu prognóstico: quanto maior o número de células alteradas, pior será a evolução do quadro”, informa a pesquisadora. “Portanto, detectar a presença desses biomarcadores não só sinaliza a doença como permite auxiliar na escolha do tipo de tratamento.”

Ao se constatar precocemente um caso em que aparecem biomarcadores de evolução mais agressiva, isso pode indicar o paciente para um transplante, que atualmente é a única opção terapêutica que pode levar à cura. Nesse caso, porém, há necessidade de doadores compatíveis. Outra alternativa de tratamento, mais recente, tem sido a utilização de medicamentos chamados de inibidores de metiltransferase. “Esses fármacos atuam fazendo com que genes, como p15 e p16, reativem sua atuação de supressão de tumores. E os resultados iniciais demonstraram que pacientes adultos de SMD de alto risco tiveram significativo aumento de tempo de sobrevida”, explica.

O trabalho da equipe também foi considerado como um avanço, já que durante a pesquisa o grupo estabeleceu uma padronização metodológica de análises qualitativa e quantitativa. “Procuramos identificar, de forma quantitativa as alterações epigenéticas – que levam ao silenciamento do gene em suas funções – em células de medula óssea dos pacientes, comparando-as com amostras de voluntários saudáveis, que são os doadores para o transplante”, explica.  Tudo isso levou a publicação de vários artigos em revistas científicas e à apresentação dos resultados do trabalho em congressos, como o da Associação Europeia de Pesquisa do Câncer, em 2012, em Barcelona, e em uma das reuniões da Academia Brasileira de Ciências (ABC). O grupo acabou convidado a publicar um capítulo no livro Biomarker, publicado pela editora científica internacional Intech. 

Nos próximos passos do grupo coordenado por Teresa, uma das vertentes é buscar identificar os marcadores que poderiam ser considerados como os responsáveis pela SMD.  “No caso da leucemia mieloide crônica, uma das doenças hematológicas mais estudadas a nível molecular, pesquisadores já conseguiram detectar os genes envolvidos, tornando-se possível,  a partir daí, determinar uma droga específica para tratamento.” Segundo a pesquisadora, a equipe continua estudando as alterações genéticas, epigenéticas e o microambiente da medula para detectar as condições propícias para a formação da mielodisplasia e também procurando analisar os diferentes marcadores para chegar àqueles que sejam considerados como a origem da SMD.  “Assim, também poderíamos tentar caracterizar uma terapia molecular para a doença. Mas tudo isso significa que ainda estamos diante de muitos anos de estudos”, resume.

Para o desenvolvimento de seus projetos de pesquisa, Teresa conta com o apoio e incentivo de Eliana Abdelhay, chefe da Divisão de Laboratórios do Cemo; e de Luis Fernando Bouzas, diretor do Cemo. A equipe coordenada pela pesquisadora é formada pelos professores colaboradores Cecília de Souza Fernandez, da Universidade Federal Fluminense (UFF); André Luís Mencalha e Cíntia Barros Santos-Rebouças, ambos da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj); as alunas de doutorado Eliane Ferreira, da Uerj, e Daiane de Souza e Gabriela Bonis, do Inca; Tatiana Fonseca Alvarenga, de aperfeiçoamento científico; e Filipe Leal Portilho, bolsista de iniciação científica, da FAPERJ, além de hematologistas de diferentes instituições do Rio de Janeiro.